Las Enfermedades de Depósito Lisosomal son desordenes poco frecuentes,

genéticos y progresivos, llamadas por muchos enfermedades raras, que tienen su origen en el lisosoma, considerado la planta de reciclaje o unidad digestiva elemental de nuestras células. Allí moléculas de cadenas largas y complejas se fraccionan en partes que pueden desecharse o reprocesarse-, dentro del lisosoma existen múltiples enzimas encargadas del fraccionamiento de las moléculas, y cuando no está presente alguna de estas enzimas o su producción es deficiente, se generan acumulaciones dentro de la célula, produciendo diferentes tipos de Enfermedades Lisosomales dependiendo de la enzima que no está presente.


 

Clasificación

Defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos

  • Mucopolisacaridosis tipos I, II, III, IV, VI y VII

Defecto en el metabolismo del glucógeno

  • Enfermedad de Pompe

Defecto en el metabolismo de los componentes de los esfingolípidos

  • Enfermedad de Niemann-Pick
  • Enfermedad de Fabry
  • Enfermedad de Farber
  • Enfermedad de Gaucher tipos I, II y III
  • Gangliosidosis tipos I, II y III
  • Enfermedad de Tay-Sachs
  • Enfermedad de Sandhoff
  • Enfermedad de Krabbe
  • Leucodistrofia metacromática tipos I, II y III

Defecto en el metabolismo de los polipéptidos

  • Picnodisostosis

Defecto en el metabolismo o en el transporte de colesterol, ésteres de colesterol o lípidos completos

  • Lipofuscinosis neuronal ceroidea tipos I, II, III y IV

Múltiples deficiencias de enzimas lisosomales

  • Galactosialidosis
  • Mucolipidosis tipos II y III

Defectos en el transporte

  • Mucolipidosis tipo IV
  • Cistinosis
  • Enfermedad infantil de depósito de ácido siálico (Enfermedad de Salla)

Enfermedad de Niemann-Pick

Introducción

La enfermedad de Niemann-Pick hace referencia a un grupo de enfermedades de depósito lisosomal de herencia autosómica recesiva, que presentan alteración en los depósitos de lípidos dentro de las células. La primera descripción la realizaron Crocker y Farber en 1958, describiendo a un niño de 18 meses con crecimiento del hígado y deterioro neurológico rápido. Niemann descubrió que la condición era diferente de la enfermedad de Gaucher, pero fue Pick quien mejor la describió desde el punto de vista patológico. En 1961 Crocker clasificó la enfermedad en 4 tipos: A, B, C y D. Los del grupo A incluían a los pacientes con la forma infantil de mucha agresividad; los del grupo B presentaban manifestaciones viscerales (hígado y bazo) y los del tipo C y D tenían un inicio tardío de la enfermedad.

En 1966 Brady descubre que el tipo A se produce por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida; posteriormente se asocia también con el tipo B, pero quedan dudas de su asociación con el tipo C. Esto hace que la enfermedad se clasifique en dos formas: las deficiencias primarias (tipos A y B de Crocker) y deficiencias secundarias (tipos C y D de Crocker) de esfingomielinasa ácida. Más tarde se encontraría que los tipos C y D presentan el mismo defecto y por lo tanto el tipo D salió de la clasificación. En los estudios del grupo de Peter Pentchev se teorizó que en el tipo C la alteración no era propiamente por la deficiencia de la enzima sino en el transporte del colesterol dentro de la célula.

La enzima esfingomielinasa ácida (deficiente en los tipos A y B) procura metabolizar dentro de la célula a la sustancia esfingomielina, muy importante para la función de la membrana celular. Cuando no se logra metabolizar por carencia de la enzima, se acumula dentro de la célula causándole un daño progresivo que llevará a alteraciones de diferentes órganos, principalmente hígado, bazo y cerebro.

En los pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C la actividad de la enzima es normal, pero hay una alteración en el transporte del colesterol dentro de la célula que lleva a una acumulación exagerada del mismo y eventualmente daño celular (hígado, bazo y cerebro). Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick se encuentran aproximadamente en uno de cada 100,000 nacidos vivos, y es más frecuente en la población de judíos asquenacíes. El tipo C es más frecuente, presentándose en 1 de cada 150.000 nacidos vivos y es más común en personas descendientes de los primeros colonos franceses (acadios) en la costa este de Canadá (Nova Scotia).

 

Clasificación y sintomatología

Deficiencia primaria de la esfingomielinasa ácida.

- Niemann-Pick tipo A

La sintomatología en la enfermedad de Niemman Pick depende de la actividad de la enzima esfingomielinasa ácida. En el tipo A, la actividad es mínima por lo que la sintomatología inicia en los primeros meses de vida y progresa rápidamente. El embarazo y parto en los pacientes con este tipo de enfermedad son normales. Los recién nacidos, inclusive, tienen una apariciencia normal. Puede que se presente una ictericia prolongada (los recién nacidos se ponen amarillos por un aumento en las bilirrubinas). Durante los primeros meses se empieza a notar un crecimiento anormal del abdomen, que al ser evaluado por un médico se define que es debido a un hígado y bazo agrandados (hepatoesplenomegalia).

El sistema nervioso también se ve afectado y se manifiesta con debilidad y disminución del tono de los músculos. La queja principal de los padres son las dificultades para la alimentación. A los 6 meses el poco progreso a nivel del desarrollo psicomotor es evidente, inclusive, los lactantes ya no pueden cumplir con unos logros que habían superado, como sentarse, para poner un ejemplo. En etapas posteriores, los músculos pasan de tener un bajo tono a un tono aumentado, con espasticidad y rigidez y las capacidades intelectuales se deterioran. El lactante termina perdiendo todo contacto con el medio ambiente que lo rodea.

Las dificultades con la alimentación se traducen en un crecimiento inadecuado en el peso y la talla. El vómito frecuente y la constipación son otros síntomas que suelen estar presentes y que también afectan el crecimiento del lactante. El aparato respiratorio no se ve afectado con frecuencia, pero se pueden presentar infecciones pulmonares recurrentes como bronquitis y neumonías. La función del corazón generalmente es normal. Se ha encontrado también alteraciones a nivel de la mácula (parte central de la retina del ojo) que no afectan la visión.

 Niemann Pick Tipo B

La presentación es muy variable. Generalmente se diagnostica en la infancia por un aumento en el tamaño del hígado o el bazo, que con el pasar de los años y el crecimiento se vuelve menos evidente. Estos pacientes no tienen compromiso del sistema nervioso central y su nivel intelectual no se ve afectado. Las afecciones respiratorias son las que más aquejan los pacientes con esta variante de la enfermedad. Se presenta una infiltración en los pulmones que lleva a un inadecuado paso del oxígeno a la sangre. Los individuos que se ven más afectados pueden tener un compromiso importante hacia los 15-20 años manifestándose principalmente como falta de aire con la actividad física. También están propensos a sufrir de infecciones bronquiales que pueden comprometer su vida y a un crecimiento anormal del corazón.

Los pacientes con formas severas también pueden presentar cirrosis (cicatrización del hígado) que lleva a un aumento de la presión de las venas dentro del abdomen lo cual produce una salida de líquido (extravasación) hacia la cavidad abdominal (ascitis). En ocasiones el crecimiento del bazo y el incremento de su función llevan a una disminución de las células blancas y rojas de la sangre. El tratamiento es la resección quirúrgica del órgano, afortunadamente no es una complicación frecuente. Alteraciones en el transporte intracelular de colesterol

 

- Niemann Pick tipo C

Forma clásica

Son pacientes nacidos de un embarazo normal, la mitad pueden presentar coloración amarillenta de la piel al nacimiento (ictericia neonatal). El crecimiento y desarrollo generalmente son normales. Cuando alcanzan la niñez son infantes que se ven torpes por sus frecuentes caídas lo cual se explica por una disminución en la coordinación (ataxia), al mismo tiempo que presentan una disminución progresiva de sus capacidades intelectuales (demencia).

Se pueden observar también parpadeos y movimientos bruscos de la cabeza cuando intentan mirar hacia arriba o hacia abajo (oftalmoplejía supranuclear vertical), lo cual se manifiesta especialmente cuando intentan bajar escaleras. Otra manifestación es la pérdida del tono muscular cuando experimentan emociones que provocan la risa (cataplexia).

Los problemas para tragar, articular las palabras y la salivación dificultan la educación de los niños y los expone con frecuencia a situaciones de burla.

Los movimientos involuntarios y las convulsiones (epilepsia) hacen parte del cuadro neurológico. El crecimiento anormal del hígado y el bazo se puede detectar en la niñez temprana y generalmente revierte con el tiempo. Las capacidades intelectuales y físicas se van perdiendo progresivamente en los escolares y adolescentes tempranos al punto de dejarlos postrados en silla de ruedas. En este momento de la enfermedad pueden aparecer trastornos psiquiátricos como psicosis y la dificultad para tragar se torna severa requieriendo de otras vías de alimentación. La vía aérea termina desprotegida promoviendo infecciones pulmonares que son la principal causa de muerte en estos pacientes durante la etapa adolescente o adultez joven.

 

Variante Perinatal

El periódo del embarazo (perinatal) es normal en la mitad de los pacientes, en la otra mitad la manifestación principal es la enfermedad del hígado que se manifiesta con un aumento de líquido en el abdomen y una inflamación generalizada del feto (ascitis fetal e hidrops fetal). El signo mas frecuente es la icteria neonatal o coloración amarillenta de la piel asociada a crecimiento anormal del hígado y el bazo. En la mayoria de los pacientes este cuadro se resuelve en los primeros 2 a 4 meses de vida pero en un 10% puede ser fatal.

 

Variante Infantil

Se caracteriza por crecimiento anormal del hígado y del bazo. Existe una forma severa con compromiso del sistema nervioso, los primeros 12 a 18 meses de vida se presenta una disminución del tono muscular y un estancamiento en el proceso de desarrollo del niño; posteriomente hay una retraso del desarrollo y aparicion de rigidez muscular y temblor. Muchos de estos niños nunca aprenden a caminar y fallecen antes de cumplir los 5 años.

 

Variante Adulta

La sintomatología es muy similar a la de la forma clásica pero los síntomas aparecen lentamente. Pueden presentar crecimiento del hígado y bazo pero las manifestaciones principales son neurológicas. Dentro de los signos psiquiátricos se pueden presentar psicosis, delirios paranoicos, alucinaciones, agresividad o aislamiento social. En el sistema nervioso se encuentran movimientos anormales involuntarios, problemas de coordinación, alteraciones de la mirada y de la articulación de palabras, sordera, dificultades para tragar y cataplexia.

Diagnóstico

Como en todas las enfermedades de depósito lisosomal la sospecha clínica es la más importante. En lactantes con crecimiento de órganos como higado y bazo que no cumplen con las metas de crecimiento y desarrollo, el médico debe considerar la enfermedad de Niemann-Pick como diagnóstico diferencial. La sospecha diagnóstica en el tipo C es un poco mas fácil si se presenta con todos los síntomas típicos como son el crecimiento del bazo, la falta de coordinación y la limitación para la mirada vertical. Desafortunadamente esta enfermedad tiene varias presentaciones clínicas que la hacen difícil de diagnosticar.

En los tipos A y B la enfermedad de Niemann-Pick el diagnóstico se realiza por la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa ácida en células blancas periféricas o cultivos de células llamadas fibroblastos o linfoblastos. La actividad se encuentra disminuida en un rango de 1 al 10%. La actividad de la enzima en pacientes que padecen el tipo C, es normal en las células blancas periféricas (leucocitos), y los hallazgos en fibroblastos no siempre definen el diagnóstico. Las biopsias de hígado, piel o conjuntiva pueden aportar al diagnóstico pero no son concluyentes en todos los casos. El diagnóstico definitivo se logra por visión a través del microscopio de la acumulación de lipidos (colesterol) en los lisosomas con la tinción de filipina.

 

Tratamiento

- Niemann-Pick tipo A y B

En el momento no existe un tratamiento específico para la enfermedad. La investigación se enfoca hacia el transplante de médula osea y terapia de reemplazo enzimático en pacientes con Niemann-Pick tipo B.

 

- Niemann-Pick tipo C

Tampoco existe un tratamiento específico. Se ha intentado el manejo con dietas y medicamentos que ayuden a disminuir los niveles de colesterol pero ha habido muy poca respuesta clínica. Otras terapias como el transplante de médula ósea o de hígado, tampoco muestran una mejoría importante de los síntomas neurológicos. Dado que aún no se han desarrollado técnicas que puedan reparar la mutación en el gen o que puedan producir la enzima faltante, se han tratado de sintetizar sustancias que eviten la acumulación de los sustratos (colesterol); una de dichas sustancias es la n-butil deoxinojirimicina, utilizada en otra enfermedad lisosomal (enfermedad de Gaucher), que en estudios preliminares ha mostrado resultados esperanzadores en este tipo de pacientes.

Mientras se desarrolla una terapia definitiva el médico puede realizar el manejo de los síntomas. Terapias como la protriptilina o clomipramina tienden a mejorar la cataplexia y beneficia tambien la salivación en pacientes con problemas para tragar. Se puede utilizar terapia antiepiléptica estandar para manejar las convulsiones. La fisioterapia es vital para mantener la condición física de los pacientes y mantenerlos funcionales por la mayor cantidad de tiempo. Se debe mantener una alimentación adecuada previniendo la aspiración a los pulmones. Dado que esta es una enfermedad grave y progresiva, es importante tener un equipo multidiciplinario que pueda tratar todas las complicaciones y que a su vez pueda brindar soporte psicológico al paciente y a las familias que la padecen.

 

Referencias:

- Schuchman EH. Pathogenesis and treatment of acid sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease. J Inherit Metab Dis 2007;30:654-663.

- Kolodny EH. Niemann-Pick disease. Curr Opin Hematol 2000;7:48-52.

- Lozano J, Morales A, Cremesti A, Fulks Z, Tilly JL, Shuchman, Gulbins E, Kolesnick R. Niemann-Pick Disease versus acid sphingomyelinase deficiency. Cell Death Differ 2001;8:100-102.

- Sevin M, Lesca G, Baumann N, Millat G, Lyon-Caen O, Vanier MT, Sedel F. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain 2007;130-120-133.

- Vincent I, Bu B, Erickson RP. Understanding Niemann-Pick type C disease: a fat problem. Curr Opin Neurol 2003;15:155-161.

- Schuchman EH, Desnick RJ. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, New York: McGraw-Hill, 2001. pp 3589-3632.

- Patterson MC. A Riddle Wrapped in a Mistery: Understanding Niemann-Pick Disease, Type C. The Neurologist 2003;9:301-310.

- Vanier MT, Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin Genet 2003;64:269-281.

- Patterson MC, Platt F. Therapy of Niemann-Pick disease, type C. Biochim Biophys Acta 2004;1685;77-82.

 

La información aquí consignada no pretende reemplazar el manejo e información suministrada por los médicos tratantes, sólo pretende contribuir a la educación de un grupo de pacientes y sus familias que han sido diagnosticados con Niemann-Pick.